Las infecciones nosocomiales (IN), son un problema de importancia clínica y epidemiológica debido a que condicionan mayores tasas de morbilidad y mortalidad. A nivel mundial se reportan de 10-15 millones de IN al año, con una letalidad del 1% (>100,000 muertes) y un costo mayor a los 30,000 millones de dólares por año. S. aureus es reconocido como el patógeno nosocomial más importante, causante de infecciones humanas en todo el mundo. El principal impacto de este patógeno se debe a las cepas de S. aureus resistentes a meticilina (SARM), término utilizado para describir a las cepas de S. aureus resistentes a meticilina y otros antibióticos b- lactámicos, así como a antibacterianos no relacionados estructuralmente como tetraciclinas, macrólidos, quinolinas y aminoglucósidos. La pérdida de la eficacia de los tratamientos existentes para combatir las infecciones provocadas por SARM, la severidad de los efectos secundarios, la toxicidad; pero sobretodo, la aparición constante de cepas resistentes, crean la necesidad de buscar nuevos agentes contra esta bacteria. En este sentido, un enfoque es la búsqueda de inhibidores de enzimas importantes en el metabolismo de la bacteria, los cuales puedan servir como guías o líderes en el diseño de un nuevo fármaco en contra de la misma. Bajo esta perspectiva, una ruta esencial en el metabolismo de S. aureus es la Ruta del Shikimato. Está ruta une el metabolismo de los carbohidratos a la biosíntesis de compuestos aromáticos. Una característica fundamental para los fines del presente proyecto es que esta ruta no se encuentra presente en el humano. Dentro de las enzimas de la Ruta del Shikimato se encuentran la shikimato deshidrogenasa (SDH) y la shikimato cinasa (SK), ambas consideradas como excelentes blancos para el diseño de fármacos antibacterianos. A la fecha no existen reportes sobre moléculas que inhiban ambas enzimas. En este contexto, es importante mencionar que con respecto a la SK de SARM (SaSK), no hay reportes en la literatura, al menos hasta donde nuestro grupo de trabajo tiene conocimiento. Con respecto a la SDH de SARM (SaSDH), el responsable técnico de la presente propuesta publicó el primer reporte sobre esta enzima, incluyendo los primeros inhibidores de la misma. Actualmente una estrategia novedosa en el diseño de nuevos fármacos, es buscar inhibidores de más de una enzima en una misma ruta metabólica, lo cual en el caso particular de las bacterias, disminuye considerablemente la posibilidad de la generación de resistencia. Por lo tanto, en el presente proyecto se propone trabajar con la shikimato deshidrogenasa y la shikimato cinasa de SARM (SaSDH y SaSK, respectivamente) y obtener moléculas pequeñas capaces de inhibir la catálisis de ambas enzimas. Cabe mencionar que la metodología bajo la cual se plantea llevar acabo el presente proyecto es del dominio del grupo de trabajo e implica técnicas de biología molecular, bioquímica, cinética enzimática, fisicoquímica de proteínas, así como diseño de fármacos asistido por computadora. La obtención de los inhibidores será a través del cribado de alta eficiencia (HTS, por sus siglas en inglés), de una quimioteca de moléculas pequeñas con las que se cuenta en la FAMEN en el laboratorio del Dr. Téllez (aproximadante 1500 compuestos). Además se llevaran a cabo estudios termodinámicos, cinéticos, y computacionales del complejo enzima-inhibidor. También se realizará una caracterización estructural de ambas enzimas. Con todo lo anterior se pretende coadyuvar en la obtención de un nuevo fármaco no solo contra SARM, ya que los inhibidores que aquí se reporten tendrán el potencial de poder inhibir a enzimas homólogas de otras bacterias patógenas.
Adquisición del equipo científico solicitado y aprobado por la Comisión de Evaluación.
Dirección de Posgrado e Investigación